Versteckt unter der Oberfläche tropischer Ozeane verbirgt sich eine der chemischen Waffen der Natur: die Kegelschnecken. Diese Meeresräuber der Gattung Conus produzieren Conotoxine, biologisch aktive Peptide, die auf bestimmte Ionenkanäle und Rezeptoren im Nervensystem abzielen. Diese Peptide sind in der Lage, Beute innerhalb von Millisekunden zu lähmen.
Conotoxine haben vielfältige und weitgehend unbekannte Wirkmechanismen und sind selbst innerhalb derselben Art sehr variabel. Ein Grund für diese Variabilität ist die Zielstelle in der Beute und nicht in der Kegelschnecke selbst. Daher unterliegen Conotoxin-Gene einer starken diversifizierenden Selektion, wodurch eine umfangreiche Sequenzvariabilität bestehen bleibt.
ω-Conotoxine gehören zur Superfamilie der disulfidreichen Conopeptide. Diese Cysteinreste sind in einem charakteristischen Gerüstmuster angeordnet und bilden über Disulfidbrücken Quervernetzungen, was zu einer Vier-Schleifen-Struktur führt.
ω-Conotoxine binden primär an die extrazelluläre Pore der α1B-Untereinheit von N-Typ-VGCCs (spannungsgesteuerte Calciumkanäle). Ihr primärer Wirkmechanismus ist die physikalische Okklusion der Kanalporen, was zu einer Verringerung des Ca2+-Einstroms führt und dadurch die Freisetzung von Neurotransmittern an präsynaptischen Endigungen hemmt. Die Bindungsstelle der ω-Conotoxine befindet sich neben einem schwachen Ca2+-Bindungsmotiv innerhalb der Kanalpore, weshalb Ca2+ oder Ba2+ mit den ω-Conotoxinen um diese Stelle konkurrieren. Diese Konkurrenz unterstützt einen porenblockierenden Mechanismus. Die Kanalblockade und -wiederherstellung werden stark vom Membranpotenzial beeinflusst. Bei vielen ω-Conotoxinen beschleunigt die Membranhyperpolarisation die Toxindissoziation. Aufgrund ihrer starken und selektiven Hemmung von N-Typ-VGCC hat dies zur Entwicklung von Therapeutika auf Basis von ω-Conotoxinen geführt, insbesondere von Ziconotid zur Behandlung schwerer chronischer Schmerzen im Zusammenhang mit Krebs, AIDS und Neuropathien.
Sources:
Adams DJ, Callaghan B, Berecki G. Analgesic conotoxins: block and G protein-coupled receptor modulation of N-type (Ca(V) 2.2) calcium channels. Br J Pharmacol. 2012 May;166(2):486-500. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01781.x. PMID: 22091786; PMCID: PMC3417482. Analgesic conotoxins: block and G protein-coupled receptor modulation of N-type (CaV2.2) calcium channels - PMC