F: Könnten Sie sich unseren Lesern kurz vorstellen und uns erzählen, was Sie nach Tübingen und speziell zur dynamischen Einzelmolekül-Biophysik geführt hat?
Ich habe wie gesagt in Tübingen Biochemie studiert und damals auch nebenher viele Scheine in der Physik gemacht. Ich war in beiden Studiengängen eingeschrieben. Die Biochemie hat mich schon immer fasziniert als Chemie des Lebens. Generell war ich einfach immer sehr mechanistisch interessiert [insbesondere die Frage]: Was ermöglicht sozusagen wirklich die elementaren Vorgänge unserer Zelle? Dann habe ich während meiner [Studien]Zeit durch einen Kontakt und ein Stipendium der Studienstiftung dann meine Diplomarbeit – damals hieß das noch so – in Berkeley geschrieben. Da war ich bei John Kuriyan und das hat mir total Spaß gemacht, weil das die Proteinstrukturseite der Biochemie beleuchtet hat. In meinem Aufenthalt haben wir uns überlegt, wie Proteinkinasen funktionieren, wie sie an- und ausgeschaltet werden und wie sie strukturell aussehen. Da wurde mir dann so richtig klar, dass man natürlich auf der ganz elementaren Ebene durch die Struktur auch ganz viele fundamentale Dinge verstehen kann. Wie grundlegende Mechanismen, die für die Zelle unheimlich wichtig sind, funktionieren und das hat mich fasziniert.
Also ich war dann weiterhin bei John im Labor und habe mich dann ganz normal eben bei Berkeley beworben als Doktorand und hab dann da auch einen Platz bekommen. Dann bin ich dortgeblieben und hab dann da weiterhin Strukturarbeiten durchgeführt und versucht, Struktur mit Funktion zu korrelieren. Das war so das Wichtigste für mich. Es ist natürlich schön, zu wissen, wie ein biologisches Makromolekül genau aussieht, aber das Ziel ist immer, daraus auch die Funktion ableiten zu können. Gegen Ende meiner Doktorarbeit habe ich immer mehr angefangen auch mir zu überlegen, wie eben diese Strukturen, die man so bestimmen kann, wie die sich dann auch bewegen, um die Funktion zu ermöglichen. Also praktisch: was ist die Dynamik? Da habe ich dann so ein bisschen Molekulardynamik-Simulationen durchgeführt, wo man so ein bisschen die Strukturen in Forcefield reinladen kann und dann simulieren kann, wie sich das bewegen würde mit den ganzen Kräften, die normalerweise auf so ein Protein einwirken. Dann habe ich irgendwie immer mehr gemerkt, dass ich gerne eigentlich auch noch mehr über Proteinstrukturdynamik lernen möchte und dafür brauchts dann auch mal technisch so ein bisschen einen anderen Ansatz. - Übrigens ist meine damalige Promotionsurkunde der UC Berkeley von Arnold Schwarzenegger unterschrieben. Das klingt lustig, ist aber tatsächlich korrekt, da er zu dieser Zeit Gouverneur von Kalifornien war. Da war er natürlich auch zuständig für die UC Berkeley, weil das die University of California ist. Die UC Berkeley ist eine der führenden öffentlichen Universitäten der Vereinigten Staaten.
Dann habe ich meinen Post-Doc bei Xiaowei Zhuang an der Harvard University gemacht und dort war ich auch sechs Jahre. In meinem Post Doc habe ich mich dann mit Einzelmolekültechniken befasst und hab da neue Ansätze entwickelt, um direkt visualisieren zu können, wie sich Proteine/Proteinstrukturen bewegen. Man kann, wenn man Stukturinformationen hat, diese Information verwenden, um dann bestimmte Fluorophore an bestimmten Positionen zu platzieren. Dann kann man zum Beispiel Abstandsänderungen in Echtzeit mit einzelnen Molekülen in Mikroskopen messen und sich die Dynamik anschauen durch Einzelmolekül-FRET (Förster-Resonanzenergietransfer). Dann dachte ich mir, dass es ja toll wäre, wenn man diese beiden Sachen miteinander kombinieren könnte. Also Strukturfragestellungen verfolgen kann, aber dann auch versucht, diese Struktur-Snapshots, wo man sich sozusagen einen eingefrorenen Zustand einer Proteinstruktur anschaut, aber sich überlegt, dass es verschiedene Zustände gibt und versteht, wie die ineinander übergehen. Also wie sich dynamisch Strukturen im Lauf der Zeit anpassen.
Letzten Endes habe ich dann meine Gruppe in Uppsala angefangen. Da hatte ich großes Glück, weil es dort eine Initiative der schwedischen Regierung gab, mit der Forschende von führenden Universitäten in den USA und Europa nach Schweden rekrutiert und in den ersten Jahren umfangreich gefördert wurden. Das hat mir dann ermöglicht neuartige Einzelmolekül-Fluoreszenzmikroskopie aufzubauen. Im Laufe der Zeit bauten wir außerdem Kryoelektronenmikroskopie auf und kombinierten kryoelektronenmikroskopische Ansätze mit Einzelmolekülfluoreszenzmethoden. Dabei arbeiteten wir viel an Nukleosomen, der grundlegenden Verpackungseinheit unserer genetischen Information, und an den Proteinmaschinen, die daran arbeiten. Wir haben Strukturen aufgeklärt und untersucht, wie sich diese Proteine in Echtzeit bewegen, während sie am Nukleosom arbeiten.
Wie ich wieder zurück nach Tübingen gekommen bin? Das war eigentlich ein schöner Zufall, weil ich gesehen habe, dass eine Professur ausgeschrieben war. Tübingen hat natürlich schon immer einen besonderen Platz in meinem Herzen gehabt, wenn man das so sagen kann, weil ich natürlich hier meine Ausbildung erhalten habe. Ich mag das Städtchen und finde irgendwie total schön hier. Ich fand auch die Ausbildung toll, die ich damals hier genießen durfte und so war das natürlich superattraktiv hier. Ich find das Wissenschaftliche, also für Forschungsaktivitäten passt das hier total toll zu dem, was ich mache. Es gibt im IFIB auch viel mechanistische Arbeit am Chromatin und Epigenetik, es gibt tolle Arbeit an Transcriptomics und das, finde ich, passt ganz gut zusammen. Deswegen war es sehr attraktiv und hab natürlich Glück gehabt, dass ich die Stelle bekommen durfte. Und noch größeres Glück, dass ich eine Alexander-von-Humboldt-Professur erhalten habe, weil das jetzt hilft, den Lehrstuhl aufzubauen und vielleicht noch etwas ambitioniertere Projekte verfolgen zu können.
F: Was fasziniert Sie persönlich nach all den Jahren im Labor immer noch am meisten, wenn Sie Proteine in Echtzeit beobachten?
Ich finde es wirklich toll, wenn man Strukturinformationen über ein Protein hat. Wir staunen immer, wie toll die Natur funktioniert und als Forscher ist man irgendwie so ein bisschen ein Kind und versucht begeistert herauszufinden, wie das alles so funktioniert. Und genauso wie ein Kind untersucht man die Sachen natürlich auch, man schaut sich das erst mal an. Man kann sich das so vorstellen: Wenn von einem Raumschiff ein Stück außerirdischer Technologie abstürzen würde und man sähe, dass es erstaunlich gut funktioniert, ohne zu verstehen, wie, müsste man es sich zunächst genau anschauen, oder? Dazu braucht man besondere Methoden, denn diese Proteinmaschinen der Zellen sind unglaublich klein. Zunächst stellt sich also die Frage: Wie sind sie aufgebaut, und wie sehen sie überhaupt aus? Kristallographie und insbesondere die Kryoelektronenmikroskopie ermöglichen es, diese Strukturen sichtbar zu machen. Die Kryoelektronenmikroskopie liefert dabei hochaufgelöste Momentaufnahmen. Um zu verstehen, wie die einzelnen Bestandteile zusammenwirken und sich in Echtzeit bewegen, nutzen wir ergänzend die Einzelmolekülfluoreszenzmikroskopie. Also man braucht schon irgendwie wie siehts aus und wie bewegt es sich, wenn es eben angestellt ist und das sind so die Dinge, die wir sehen möchten. Die Einzelmolekülfluoreszenzmikroskopie kommt ins Spiel, sobald Strukturinformationen vorliegen. Dann kann man bestimmte Bereiche eines Proteins gezielt markieren und verfolgen, wie sie sich bewegen. Man kann beispielsweise eine Stelle auf der DNA markieren und beobachten, wie sich ein Protein dieser Stelle nähert. Das ist natürlich spannend, wenn man übertrieben gesagt, molekulare Videos machen kann, man Strukturinformationen hat und auch weiß, wie diese Strukturen sich bewegen und ändern.
F:Ihre Arbeit zur Chromatin-Dynamik und Genexpression ist hochkomplex. Welche konkreten Auswirkungen erhoffen Sie sich von Ihren Erkenntnissen für die Medizin, zum Beispiel für die Krebsforschung?
Also wir machen natürlich Grundlagenforschung. Wir versuchen zu verstehen wie funktionieren die Dinge, wenn alles gut läuft und an unserem Beispiel wie ist unsere DNA verpackt. Eine menschliche, kernhaltige Körperzelle enthält insgesamt grob zwei Meter DNA. Ein Zellkern ist so um einiges kleiner da sprechen wir von wenigen Mikrometern. Je nachdem was für eine Zelle ist er noch viel kleiner, dann muss man sich überlegen, dass das ja alles ganz schön komprimiert werden muss, um da überhaupt reinzupassen. Wenn man so ein DNA-Molekül strecken würde, wäre es wirklich ein Meter lang und wie beim Kofferpacken kann natürlich nicht einfach alles ganz ungeordnet reinschmeißen dann passt nämlich nichts rein, man muss das irgendwie ordnen. Die Lösung ist natürlich Chromatin also Nukleosomen um die, die DNA gewickelt ist und diese Nukleosomen sind dann wie so eine Perlenkette miteinander verbunden und falten sich dann in diese höheren Strukturen. Durch die Verpackung können bestimmte Gene zunächst unzugänglich sein. Chromatin-Remodeller regulieren, welche Bereiche der DNA zugänglich sind, und beeinflussen dadurch, welche Gene von der Transkriptionsmaschinerie abgelesen werden können. So lassen sich in verschiedenen Zelltypen unterschiedliche Genexpressionsprogramme steuern. Fehlregulierte Chromatin-Remodellierung kann mit Krebs und multisystemischen Entwicklungsstörungen verbunden sein. Solche Störungen können daher schwerwiegende Krankheitsbilder verursachen. Da ist natürlich direkt eine Verbindung zur Medizin also auch zu therapeutischen Ansätzen, die man eventuell verfolgen kann. Ich sehe uns jedoch nicht unmittelbar in der Anwendung, sondern eher in der Erforschung dieser grundlegenden Mechanismen, die man verstehen muss, um neue Therapiemöglichkeiten entwickeln zu können. Wir sind ein bisschen auch ein Bindeglied zwischen der Biochemie, den Naturwissenschaften und der Medizin, dahin gehend, dass wir mit unseren Strukturarbeiten mechanistische Details liefern können, die dann vielleicht in anderen Disziplinen da zum Tragen kommen können. Also ich hoff schon sehr, dass wir viele Kollaborationen mit der Medizin machen können.
F: Sie kombinieren Einzelmolekül-Fluoreszenzbildgebung mit Kryo-Elektronenmikroskopie. Warum ist gerade diese Kombination aus verschiedenen Technologien der Schlüssel zum Erfolg in der modernen Strukturbiologie?
Es gibt natürlich mehrere Beispiele, also ein ganz einfaches Beispiel ist, wenn man jetzt zum Beispiel in einer kryoelektronenmikroskopischen Untersuchung sich eine Struktur anschaut, dann findet man oft mehr als einen Zustand nicht nur eine Konformation. Und dann ist natürlich die Frage wie gehen die ineinander über, weil wenn man das Protein auf das Kryo-EM-Grid aufbringtund es dann einfriert und sich das dann anschaut dann sieht man ganz klar es gibt zwei verschiedene Konformationen, oder vielleicht sogar noch mehr. Was ist der Sinn und Zweck des Ganzen? Was ist die Dynamik? Und wir können uns praktisch die Dynamik mit der Interkonversion zwischen verschiedenen Zuständen mit der Einzelmolekülfluoreszenzmikroskopie anschauen. Also das ist so der große Vorteil im Endeffekt. Die Kryoelektronenmikroskopie bietet eine sehr hohe räumliche Auflösung, liefert jedoch meist statische Momentaufnahmen und daher nur eingeschränkte zeitliche Informationen. Die Einzelmolekülfluoreszenzmikroskopie liefert keine vollständige hochaufgelöste Proteinstruktur, kann aber Abstandsänderungen zwischen gezielt gesetzten Markierungen mit hoher zeitlicher Auflösung verfolgen. Also man will ja eigentlich eine Zeit- und Raumauflösung hinbekommen und das kann man dann so ein bisschen dadurch erzielen.
F: In der dynamischen Strukturbiologie geht es viel um Bewegung. Wenn Sie die Bewegung der Moleküle, die Sie erforschen, mit einem Tanzstil vergleichen müssten, welcher wäre das?
Es gibt ja ganz schnelle Bewegungen, es gibt natürlich aber auch so größere langsamere Bewegungen. Oftmals sind natürlich diese größeren, langsameren Bewegungen für uns die spannendsten, die wir uns anschauen, weil wir eben so ganz große Konformationsänderungen anschauen, wo dann Regulation stattfindet, zum Beispiel allosterische Regulation, oder es wird was an- und ausgestellt, es geht von einem Zustand in den anderen. Weniger geeignet sind unsere Methoden beispielsweise, um einen einzelnen ATP-Umsatz im Detail zu verfolgen, weil dafür die erforderliche Auflösung fehlt.Das heißt, wir betrachten vor allem diese größeren, eher langsameren Veränderungen. Da würde ich sagen: Vielleicht ist es ein Tango - elegant, mit größeren, langsameren Bewegungen.
F: Inwiefern werden Ihre Forschung bzw. Ihre Ausbildung durch die Erfahrungen in verschiedenen Ländern beeinflusst?
Ich fands zum Beispiel ganz toll, dass ich diese tolle Ausbildung hier in Tübingen erhalten habe und dann war es auch schön zu sehen wie in den USA, wie dort Forschung gemacht wird, das ist oft einfach viel Energie dahinter, es wurde auf sehr hohem Level geforscht und ich war in einer weltberühmten Gruppe dort, oder eigentlich sowohl während meiner Doktorarbeit als auch während meines Postdocs und fand das ganz toll mal zu sehen, wie das so auf Spitzenniveau eben gemacht wird. Das waren schon wirklich tolle Lernerfahrungen auch, weil ich diesem ganzen Denkprozess so ein bisschen wie es so in einer amerikanischen größeren Forschungsgruppe eben stattfindet, halt mit beobachten konnte. Es gibt natürlich auch genauso tolle Forschung in Deutschland, aber ich glaube was für mich toll war einfachmal zu sehen wie das so im zum Beispiel im amerikanischen System gemacht wird. Was so ein bisschen anders ist vielleicht in manchem Detail ich kann das jetzt gar nicht so genau beschreiben, aber ich denke es ist in jedem Fall eine bereichernde Erfahrung. Schweden war wiederum ganz anders - auch dieses Wissenschaftssystem hat andere Stärken und Schwächen. Ich glaube, wenn man so ein bisschen verschiedene Systeme gesehen hat, dann hält es einen flexibel, man kann sich dann ja auch aus jeder Wissenschaftskultur das mitnehmen, was einem am besten gefallen hat und hoffentlich dann eine gute Mischung zustande bringen.
F: Haben Sie Ratschläge für Nachwuchswissenschaftler:innen oder für Menschen, die es werden möchten?
Ja, ich glaube, das Wichtigste ist, dass man mit Leidenschaft bei der Sache ist und wirklich Dinge macht, die einem Freude bereiten. Denn es ist gerade, wenn man an der Universität bleiben oder dort eine Forschungskarriere verfolgen möchte, dann muss man schon sehr viel Leidenschaft mitbringen, weil es natürlich auch ein anstrengender Job ist. Man muss viel Energie auch für die Lehre mitbringen und einfach für das Fach begeistern können, sonst ist es glaub ich einfach schwierig das durchzuhalten. Konkret als Tipp: man sollte wirklich versuchen eine Disziplin oder eine Nische zu finden die einem ganz besonders viel Spaß macht. Auch dort wird es nicht jeden Tag immer nur rosig aussehen, es gibt immer Dinge die einem keinen Spaß machen. Ich glaube, die meisten würden sagen, dass sie das Schreiben von Anträgen nicht am spannendsten finden, aber ich denke es muss einfach eine Mischung sein. Man muss etwas entdecken, für das man wirklich große Leidenschaft empfindet. Das trägt einen sehr weit, auch wenn es einmal unangenehm oder weniger spannend wird.
F: Wenn Sie eine Zeitmaschine hätten und drei Monate im Labor eines historischen Wissenschaftlers mitarbeiten könnten, wer wäre es und warum?
Da würde ich Ludwig Boltzmann wählen. Es gibt natürlich viele visionäre Wissenschaftler, aber ich finde beeindruckend, wie weit er seiner Zeit voraus war. Er vertrat die damals stark umstrittene Auffassung, dass Materie aus Atomen und Molekülen besteht und sich viele physikalische Phänomene statistisch über das Verhalten großer Teilchenzahlen erklären lassen. Das war ein grundlegender wissenschaftlicher Durchbruch.
F: Worauf freuen Sie sich an unserer Fakultät in den nächsten Monaten am meisten?
Sowohl auf die Lehre als auch auf die Forschung. An der Lehre begeistert mich besonders die Interaktion mit Student:innen. Gute Lehre zu gestalten, ist eine große Verantwortung, und darauf freue ich mich sehr. Ebenso freue ich mich darauf, im Labor mit Nachwuchswissenschaftler:innen zusammenzuarbeiten und sie in ihrer wissenschaftlichen Entwicklung zu unterstützen. Auch bin ich sehr gespannt, welche Forschungsergebnisse wir in den nächsten Jahren erzielen werden. Ich habe jetzt bereits eine Doktorandin die schon ganz spannende Ergebnisse erzielt hat und das macht natürlich Spaß.